Nat rev Cardiol：心脏翻修细胞治疗综述

【编者按】心衰发病率日益增加，而心衰治疗法不尽如人意，为此，人们不断探索着原先治疗法策略。转化治疗法似乎给我们造如此一来了了原先曙光，现之前，糖尿病转化治疗法深入研究在病患腹腔重击后第一一段时间针头拔线粒体，以防治缺血连续性腹腔病或充血连续性心力衰竭的发生持续发展。

全球性而言，才有多达千名病患接受其会拔线粒体治疗法，现有也已阐释拔线粒体治疗法的公共安全可行连续性、假定的误一区以及治疗法优化策略。III期临床研究试验性的先行将先一步证实线粒体转化公共卫生的价值并解决最终过渡到临床研究实践的阻碍。

但是，线粒体治疗法假定局限连续性，主要包括线粒体各种类型不具体，线粒体处理方式多样连续性以及其会拔线粒体机能变异连续性等。本文总结了“第一代”拔线粒体治疗法深入研究实战经验，并强调了拔线粒体转化和谱系定向发挥依赖性绕过糖尿病“第二代”拔线粒体治疗法持续发展各个方面的令人满意。

前言：

多能拔线粒体广泛应用糖尿病转化治疗法才有10余年的历史，长年典范与临床研究深入研究实战经验，拔线粒体分离出来、生长和搬运令人满意，拔线粒体治疗法公共安全连续性和治疗法适度的深入研究以及心衰病患逐年持续增长等因素使得转化治疗法领域经久不衰。

人口老化，确诊和治疗法素质的提升同意了心衰现有的流行病学相似性。现之前，年均心衰发生率已达到令人吃惊的素质，每年脑拔相关死亡多达达到2000万。失代偿心衰是病患移位入院的主要原因，全球性每年失代偿心衰治疗法花费较低达1200亿美元，5年活过率50%左右。

心衰是一种令人满意连续性病因，尽管β阻滞剂、ACEI和胺类肽拮抗剂等本品治疗法和脑拔同步化治疗法以及左室辅助器等器械治疗法减少心衰活过率，提升病患生活数量级，但是对于终末期心衰病患而言，脑拔植入才是唯一有效地治疗法策略，然而，全球范围内脑拔植入供体短缺仍是非常大阻碍。

现有，线粒体转化治疗法的主要最终目标在于增加标准规范治疗法典范上的预见，为此，线粒体治疗法集中所在两大领域：急连续性腹腔梗死脑拔维护治疗法和慢连续性缺血连续性脑拔病脑拔回复治疗法。脑拔维护治疗法旨在容许腹腔缺血重击，而对于心衰病患，线粒体转化治疗法旨在存留正常腹腔机能。

关于恶性肿瘤举例来感叹单个核拔线粒体（BMMNCs）的众感叹纷纭，最初临床研究试用效果令人倍受鼓舞，欧洲先行的大多多达深入研究也证明BMMNCs对急连续性心梗和充血连续性心衰有益，但在只不过的2-3年，加拿大大型临床研究深入研究证明BMMNCs对急连续性心梗或充血连续性心衰均无益。这些背道而驰的结论使人们对BMMNCs，或者更先一步感叹是拔线粒体作为转化治疗法工具产生了质疑。

随着对恶性肿瘤等非选择连续性有第三组织线粒体如此一来分的深入认识，去除非转化线粒体和逐次具多机能特连续性线粒体的从新电子技术得以开辟，转化治疗法概念适度也得以扭曲，即从单独线粒体接到转化物理现象的假设转变为线粒体治疗法依赖山边黏液物理现象的假感叹。

转化公共卫生领域以后规范假设为线粒体治疗法，已拓展到构成以回复有第三组织转化总括过程为最终目标的工具。相应地，有第三组织工程、分子可本品或蛋白质治疗法已给与先行，这些电子技术单独或联合拔线粒体治疗法可用达到有第三组织转化的最终目标。深入研究技术人员也已废弃线粒体搬运激活转化概念，先而追求分子可和线粒体生物联合治疗法以及减慢线粒体搬运的生物工程，以达到线粒体少数人转化或框架许多学生肾脏结构典范。

拔线粒体科学本身也获得了相当素质的先步，比如在线粒体的搜集、分离出来和逐次各个方面以及线粒体植入前做到拔线粒体转化并能得出等。

本文批判连续性指标 “第一代”BMMNCs治疗法的临床研究试验性以及向着治疗法脑拔病因临床研究试验性最后之前和关键时刻继续加强前行的拔线粒体网络服务的持续发展。另外，本文还阐述了线粒体治疗法先入临床研究实践的复杂连续性，并概述无论如何改造转化针灸的电子技术。

转化适度图：植入线粒体通过单独和间接种系统激活有第三组织转化

第一代线粒体治疗法:

典范深入研究最初证明BMMNCs在治疗法急连续性心梗具生物活连续性，拔线粒体可以发挥依赖性为腹腔线粒体和表皮线粒体，这些发挥依赖性而来的线粒体主要设于梗死交界一区，并且在脑拔梗死一区产生原先机能连续性有第三组织。尸检报告也提示恶性肿瘤植入病患假定恶性肿瘤光连续性脑拔第三组线粒体。

这些深入研究断定促如此一来了所谓的“第一代”线粒体治疗法，即谱系非选择连续性BMMNCs登上脑拔病治疗法银幕。让我们一起回顾一下缺血连续性脑拔病“第一代”线粒体转化治疗法深入研究（表一）。

深入研究

人多达

线粒体举例来感叹

线粒体获取

线粒体搬运

随访工具

射血分多达扭曲

获取一段时间

种系统

线粒体多达目

心梗试验性

TOPCARE-

AMI

(2002)

20

恶性肿瘤提取

3天

腹水内针头（3次每次10ml）

7.3 × 106

左室核磁共振

无扭曲/阳连续性

BOOST

(2004)

60

恶性肿瘤提取

5天

腹水内针头（4或5次小规模2-4分钟）

2.40× 109

MRI

阳连续性

REPAIR-

AMI

(2006)

204

恶性肿瘤提取

3-6天

腹水内针头

1.98× 108

左室核磁共振

阳连续性

Leuven-

AMI

(2006)

67

恶性肿瘤提取

24小时

腹水内针头（2-3分钟内针头3次）

4.80× 108

MRI

无扭曲

ASTAMI

(2006)

97

恶性肿瘤提取

4-7天

腹水内针头

6.80× 107

CT (SPECT)

无扭曲

FINCELL

(2008)

80

恶性肿瘤提取

PCI当日中午

腹水内针头

3.60× 109

超声

阳连续性

HEBE

(2011)

200

恶性肿瘤提取

腹水内针头3次针头小规模3分钟

2.96× 108

MRI

无扭曲

TIME

(2012)

120

恶性肿瘤提取

3或7天

腹水内针头（6次针头每次5ml）

1.50× 108

MRI

无扭曲

Late-TIME

(2011)

87

恶性肿瘤提取

2-3周

腹水内针头（同上）

1.50× 108

MRI

无扭曲

充血连续性心衰试验性

TOPCARE-

CHD

(2006)

92

BMMNCs或循环第三组线粒体（CPCs）

心梗后3个月

腹水内针头（3次针头每次10ml）

BMMNCs:

2.1 × 108

CPCs:

2.2 × 107

双对称左室核磁共振

阳连续性/无扭曲

FOCUS-

CCTRN

(2012)

92

BMMNCs

未确定

腹水内针头（15次针头每次0.2ml）

1.00× 108

CT (SPECT)

无扭曲

第一代BMMNCs批判连续性量化

大多多达BMMNCs深入研究指标基于急连续性心梗后左室射血分多达（LVEF）扭曲，而LVEF作为急连续性心梗后心机能测定指标对得出长期预后效能不足以，大多多达病患心梗后心机能自发连续性回复一定素质，也因此无论如何消退了线粒体治疗法预见。

与小分子可本品或生物制剂不同，线粒体治疗法概念在于搬运活过的有机能的整体以达到临床研究。现有其会拔线粒体治疗法不足以以遏制数量级，必要相符的生物学活连续性。因此，均而言，采用同种样拔线粒体或祖线粒体更利于遏制，因为这些线粒体可以先行规范的数量级遏制和机能测试。

样拔线粒体免疫系统原连续性仍假定争议。考虑到免疫系统激活线粒体清除的无论如何连续性，样拔线粒体生物活连续性能够是在此期间的，一再减压无论如何造如此一来了造如此一来突变，另外需全面最大限度产生反应连续性免疫系统反应造如此一来了的风险。而其会拔线粒体不假定突变答道题，但是只能数量级遏制和并能测试。现之前BMMNCs深入研究都采用其会拔线粒体搬运方式，但是在线粒体分离出来、孵卵、媒介和搬运线粒体多达各个方面均假定很大差异性。另外，现有才有针对“第一代”BMMNCs转化并能的有效地指标策略 。

为了有效地非常拔线粒体治疗法预见，在数量级遏制条例、操作步骤标准规范、并能指标和释放标准规范等各个方面应该相符。基于欧洲临床研究试验性实战经验，CCTRN在加拿大先行了相一致上述标准规范的BMMNCs试验性，但深入研究结果并不如人意。

TIME深入研究、Late-TIME深入研究和FOCUS-CCTRN深入研究均证明分离出来的BMMNCs治疗法急连续性、亚急连续性或慢连续性缺血连续性腹腔病均未提升腹腔机能。但是，这些深入研究中所线粒体处理方式举例来感叹于REPAIR-AMI深入研究，人们不禁要答道后期试验性中所线粒体治疗法减少活过率、腹腔重击以及急连续性心梗后充血连续性心衰发生率是否由于BMMNCs不同山边黏液依赖性。这一答道题无论如何可以从BAMIIII期试验性给与答案。

如果BAMIIII期试验性结果阳连续性，我们无论如何可以认为标准规范治疗法上联合线粒体治疗法增加急连续性心梗后生存率。但是，回过头来看，第一代BMMNCs治疗法深入研究混淆了我们对拔线粒体电子技术治疗法价值的理解，但这些后期试验性的工具变异连续性为后续优化框架了框架，另外，影像学电子技术持续发展和生物标记物的断定都无论如何使线粒体治疗法预见举例来感叹。

转化拔线粒体治疗法:

转化的第三组线粒体或拔线粒体使转化针灸超越了BMMNC类别，线粒体转化通过线粒体表面会标记分投票选举特异连续性线粒体谱系。转化线粒体可用转化治疗法适度消除生物变异连续性，为探测线粒体机能备有了机遇。另外，转化拔线粒体无论如何因清楚了“惰连续性”线粒体亚群而增加修整并能。现有转化线粒体主要有两种：天庭充质拔线粒体（hMSC）和CD34+表皮第三组线粒体（EPCs），主要可用治疗法慢连续性脑拔病。

“新世代”拔线粒体治疗法

“新世代”拔线粒体治疗法指的是搬运线粒体来自靶肾脏（本文中所即为脑拔）或谱系定向发挥依赖性，从而做到最优化治疗法缺失有第三组织。每一次，让我们一起研习缺血连续性脑拔病转化线粒体和“新世代”拔线粒体转化治疗法深入研究

深入研究

人多达

线粒体举例来感叹

线粒体搜集

线粒体搬运

随访工具

临床研究（下一之前）

线粒体先程

种系统

线粒体多达目

转化线粒体深入研究

ACT34-

CMI

(2011)

168

循环CD34+

EPCs

5天粒线粒体集落激发特异性治疗法

NOGA®脑拔导航电子技术

1.0×105-5.0×105/kg

IVRS

败血症发生频率纾缓

POSEIDON

(2012)

31

恶性肿瘤举例来感叹hMSCs

培育4-5周

Biocardia™螺旋减压导管

2.0×107-2.0 × 108

脑拔CT

中所连续性（射血分多达）

“新世代”拔线粒体深入研究

SCIPIO

(2011)

16

SCFR+ 脑拔拔线粒体

腹水大桥术后4个月

腹水内针头4次小规模3分钟

5.0×105-1.0 × 106

超声

阳连续性

CADUCEUS

(2012)

31

Cardiospheres（球形结构拔线粒体）

有第三组织抽样36年内

腹水内针头3次小规模15分钟

1.3 × 107 -2.5 × 107

脑拔MRI

无变化

C-CURE

(2013)

45

心光连续性 hMSCs

培育4-6周，为了让恶性肿瘤光hMSCs

NOGA®为了让射

6.0 × 108 -1.2 × 109

超声

阳连续性（CHART-1和CHART-2 ）

断定修整人口为129人:

拔线粒体或第三组线粒体在转化并能各个方面有极佳的可塑连续性和生化连续性，为了较好地修整毁坏脑拔，拔线粒体生物制剂能够与植入微生存环境垄断，甚至逆转病理生存环境。有效地提升腹腔微生存环境可以提较低线粒体治疗法 。另外，第一一段时间和处理肽肾脏对于拔线粒体治果而言与必要理解植入生物制剂或多或少举足轻重。

脑拔转化治疗法的最终将在于持续发展针对特定病患的较低特异连续性治疗法，而“新世代”拔线粒体电子技术正是通往最终的至关举足轻重的一步。未来线粒体治疗法优化只能认识线粒体剂量间相互依赖性，线粒体滞留以及如何在有第三组织素质调整微生存环境。我们的深入研究已转向“新世代”拔线粒体电子技术，为了必要临床研究最佳，建立生物鉴定和典范建模来检测许多学生物制剂的转化并能势在必行。

非线粒体转化:

由于线粒体剂量和脑拔修整益处之间并未具体的的关系，山边黏液或内黏液适度无论如何是线粒体转化的主要种系统。根据这一假感叹，可以认为植入拔线粒体是装有线粒体特异性和激酶的装入，并且释放这些特异性适度腹腔微生存环境逐步形如此一来转化反应。现有，典范深入研究已证明激酶促先线粒体转化。但是，心腹腔病因修整病理过程远不止一个或两个激酶，而是通过多条种系统协同依赖性做到的。

激酶治疗法

1998年，有深入研究华盛顿邮报单独针头解码腹腔表皮激酶（ VEGF）的DNA线粒体提升脑拔血流，并纾缓败血症症状。年末，深入研究证明FGF促先腹腔转化。但是，许多试验性证明腹腔许多学生治疗法极少。尽管这些试验性中所有大部分针对病情复杂和终末期糖尿病，无论如何掩盖了治疗法潜在预见，但无论如何，对于激酶还有待先一步深入研究来阐释。

趋化治疗法

其它非线粒体治疗法聚焦在从内生池召集拔线粒体或祖线粒体接到腹腔修整。深入研究证明GCSF或粒线粒体-巨噬线粒体集落激发特异性（ GM-CSF）激活恶性肿瘤光连续性拔线粒体移转到到外周循环，但是这些线粒体特异性并并未具体提升缺血连续性腹腔病机能的证据。

另外一条招募分散拔线粒体的种系统就是针对CXCR4–SDF-1连杆。典范深入研究证明外光连续性SDF-1可以移转到恶性肿瘤内CXCR4+线粒体，最大限度治疗法大鼠慢连续性缺血连续性腹腔病。临床研究深入研究证明，心内膜针头解码SDF-1的DNA线粒体提升缺血连续性心衰病患6分钟步行距离和生活数量级。也有深入研究证明急连续性心梗采用CXCR4抑制剂治疗法绕过SDF-1频率通路提升缺血再灌大鼠回复。因此，掌握一段时间点至关举足轻重。寻觅最大限度脑拔重击后炎症、脑拔维护和转化的分子可无论如何被选为原先治疗法靶点。

动物细胞治疗法:

拔线粒体和非线粒体生物制剂搬运媒介是线粒体转化治疗法的举足轻重举足轻重环节。为了确保线粒体在腹腔有第三组织最大素质存留，原先工具应运而生，即赋予动物细胞理化特连续性，使线粒体和特异性极为接近目标有第三组织。深入研究技术人员已在线粒体和有第三组织素质深入研究拔线粒体水滴在线粒体外动物细胞为了让脑拔发挥依赖性，并且为整合到寄生物腹腔备有栽的并能。

有深入研究华盛顿邮报动物细胞中所同时潜入拔线粒体和激酶可以促先拔线粒体发挥依赖性为机能连续性腹腔线粒体。另外，金纳米轻质或可用电场等可以减慢机能连续性腹腔线粒体空间第三组如此一来。这些从新电子技术在动物素质公共安全有效地连续性给与验证，但是，这些电子技术以及潜在治疗法价值，只能在大动物或人类深入研究中所先一步深入研究。

单独诱导脑拔发育:

深入研究华盛顿邮报，胚胎拔线粒体（ESCs）拥有原始拔线粒体表观，可以作为脑拔发育建模。通过骨形态生如此一来蛋白2（BMP-2）和之前特异连续性胚胎抗原（SSEA）选择的线粒体各种类型，无论如何可以做到从典范到临床研究治疗法。另外，模仿ESC表观无论如何可以治疗法遗传病因。

另一种原先腹腔转化建议书为将脑拔如此一来纤维线粒体转变为机能连续性腹腔线粒体。典范深入研究证明通过NIH激活的蛋白质搬运可以将梗死瘢痕中所的如此一来纤维线粒体发挥依赖性为机能连续性腹腔线粒体。尽管NIH容许了该建议书单独先入临床研究，但工具无论如何为缺血连续性腹腔病纤维腹腔转化绘制了蓝图。

随着心腹腔病因转化针灸多学科持续发展和创从新，特异连续性针对腹腔重击维护和心衰肾脏修整的电子技术规模必定会先一步壮大。

结语：

转化针灸从新纪元即将到来，只不过十年的持续发展为转化针灸的继续前先奠定了典范。后期“第一代”拔线粒体治疗法证明在急连续性重击和肾脏衰竭情况下均可以将线粒体有效地搬运至腹腔。另外，典范和临床研究深入研究仍未改又先了对脑拔固有转化并能以及拔线粒体影响转化适度的认识。但是，线粒体搜集一段时间、数量级遏制等认识的匮乏逐步形如此一来了线粒体最终植入的阻碍。

“新世代”拔线粒体治疗法做到了线粒体转化、线粒体举例来感叹以及线粒体反应的优化，并且在II期临床研究试验性中所展现预见证据。随着脑拔转化典范以及腹腔重击和修整过程中所微生存环境扭曲等认识的增加，线粒体治疗法治疗法病因各种类型无论如何相当局限化。

一些深入研究证明线粒体量和临床研究预后之间假定负相关，因此具体拔线粒体治疗法剂量和相似性相当举足轻重。谱系定向发挥依赖性是“新世代”线粒体治疗法的举足轻重各个方面，无论如何做到公共安全举例来感叹。I期和II期临床研究试验性也证实了这一点。

随着线粒体治疗法领域的持续发展，原先转化范例开始崭露头角。从新式治疗法策略集线粒体、蛋白质、分子可和生物工程电子技术于一体，以解决转化领域的生物复杂连续性。

生物制剂和拔线粒体治疗法通常可用加快重建和整形修整过程，治疗法类风湿连续性病因或纾缓ACS足部病因病患疼痛，为线粒体治疗法广泛应用脑拔病学开创了先例。尽管脑拔转化的未来只能先一步深入研究和分析证明作为赎回，但只不过的深入研究实战经验为治愈公共卫生观念奠定了典范。

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