Sci Transl Med：揭示肥胖相关基因FTO调节能量代谢新机制

高血压之外基因（FTO）是第一个被发掘出在高血压里展现关键效用的基因，在调节体重和碳水化合物含量上都具有关键效用，但具体的分子系统以及是否必须并用细胞器化合物可抑制FTO活性来病人高血压之外的代谢类传染病一直以来却是清楚。里国科学院北京基因组科学研究小组杨运桂工作团队与北京一个人科学科学研究小组大黑和张二荃工作团队合作发掘出，奎他卡朋，作为FDA批准注册的一种帕金森的辅助病人药物，必须通过可抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去转录酶活性调节能量代谢。之外科学研究成果在4同年17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题离线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A标记作为据称RNA上丰度极高的标记多种类型，尤其策划哺乳动物的发育、免疫、肿瘤细胞新增、碳水化合物转变以及转化成和转回等一个人现实生活。科学研究工作团队采用基于结构的真实世界筛选工具发掘出了奎他卡朋能直接结合FTO并可抑制其m6A去转录酶活性，而对另一m6A去转录酶ALKBH5以及DNA转录和核酸标记的去转录酶很难可抑制效用。科学研究发掘出激素在服用奎他卡朋后观感出体重清高着减少、摄入量准确度明清高降低以及睾丸产热明清高增强等形态。随后通过核苷酸组科学研究发掘出糖异生关键性基因G6PC在FTO敲低后表示清高着下调。通过科学研究胰脏FTO前提性敲除的激素里胰脏许多组织的核苷酸组以及m6A的标记谱数据后发掘出，在FTO前提敲除胰脏许多组织里FOXO1据称RNA上两个m6A标记位点准确度上升时，从而调节了G6PC表示。为了进一步科学研究激素胰脏里FTO如何调节G6PC的表示，科学研究者通过腺病毒整合G6PC核酸白光素酶报告系统来观察激素胰脏白光全像。胰脏前提性敲除FTO或FOXO1，以及喂食奎他卡朋的激素都呈现出G6PC波形减弱的形态。野生型FTO能回补G6PC白光波形而m6A去转录关键性突变的FTO则不能成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC闭环在胰脏里调节摄入量推移的系统。科学研究者还发掘出，奎他卡朋引来激素腹股沟白色睾丸（iWAT）产热增加的分子系统也同样是由于FTO受到可抑制后，FOXO1据称RNA上m6A准确度增加引来FOXO1蛋白表示下调所致。与胰脏许多组织不同的是，在睾丸里FOXO1对核苷酸遗传物质的可抑制效用能上调产热关键性遗传物质UCP1的表示。UCP1核酸的白光素酶报告基因实验证实，FTO敲低后m6A标记准确度在FOXO1据称RNA上上升时，引来了FOXO1蛋白表示下调，从而上调了UCP1的表示。该科学研究进一步揭示了FTO在能量代谢上都调节的分子系统，并且FTO的可抑制剂奎他卡朋的发掘出对高血压患者的临床用药具有一定指导意义。零碎来历：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116